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Retrovir ADVERTENCIA: RIESGO DE toxicidad hematológica, miopatía, LÁCTICAS acidosis Retrovir (zidovudina) cápsulas, jarabe, y la inyección se han asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y anemia grave, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 ver Advertencias y Precauciones (5.1) . El uso prolongado de Retrovir se ha asociado con miopatía sintomática véase Advertencias y precauciones (5.3). La acidosis láctica y hepatomegalia severa acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo Retrovir y otros antirretrovirales. Suspender el tratamiento si los hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada ocurren ver Advertencias y Precauciones (5.4). Indicaciones y uso para el tratamiento del VIH-Retrovir Retrovir 1, un inhibidor de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido, está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Prevención de la materno-fetal del VIH-1 Transmisión Retrovir está indicado para la prevención de la transmisión del VIH-1 materno-fetal ver Dosis y Administración (2.3). La indicación se basa en un régimen de dosificación que incluye 3 componentes: la terapia post-parto del VIH-1 expuestos Puntos recién nacidos a considerar antes de iniciar Retrovir en mujeres embarazadas para prevenir la materno-fetal transmisión del VIH-1 incluyen: esta indicación se basa en uso después de 14 semanas de gestación. Retrovir Dosis y Administración Adultos - El tratamiento de la infección por VIH-1 La dosis oral recomendada de Retrovir es de 300 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. Por vía intravenosa (IV) Dosificación La dosis recomendada intravenosa es de 1 mg por kg infundidos en una velocidad constante durante 1 hora cada 4 horas. Los pacientes deben recibir la inyección Retrovir sólo hasta que la terapia oral se puede administrar. La infusión rápida o inyección de bolo debe ser evitado. inyección Retrovir no se debe administrar por vía intramuscular. Los pacientes pediátricos (de 4 semanas a menos de 18 años) Los profesionales sanitarios deben prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Retrovir, la transcripción de la orden de medicamentos, la información de dispensación, y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación de dosificación. Los médicos deben calcular la dosis apropiada de Retrovir para cada niño basado en el peso corporal (kg) y no deberán exceder la dosis recomendada en adultos. Antes de prescribir cápsulas Retrovir, los niños deben ser evaluados por su capacidad para tragar las cápsulas. Si un niño no es capaz de tragar una cápsula Retrovir, la formulación de jarabe Retrovir debe ser prescrito. La dosis oral recomendada en los pacientes pediátricos de 4 semanas a menos de 18 años y con un peso mayor o igual a 4 kg se proporciona en la Tabla 1. jarabe Retrovir debe ser utilizado para proporcionar una dosificación exacta cuando las cápsulas no son apropiados. Tabla 1. Recomendaciones de dosificación oral pediátrica de Retrovir Alternativamente, la dosificación para Retrovir puede basarse en la superficie corporal (BSA) para cada niño. La dosis oral recomendada de Retrovir es 480 mg por m 2 por día en dosis divididas (240 mg por m 2 dos veces al día o 160 mg por m 2 tres veces al día). En algunos casos la dosis calculada por mg por kg no será la misma que la calculada por BSA. Prevención de la materno-fetal del VIH-1 transmisión recomendada régimen de dosificación para la administración a mujeres embarazadas (más de 14 semanas de embarazo) y sus recién nacidos es: 100 mg por vía oral 5 veces por día hasta el inicio del trabajo ver Estudios Clínicos (14.3). Durante el parto, Retrovir intravenosa debe administrarse a 2 mg por kg (peso corporal total) durante 1 hora, seguido de una infusión intravenosa continua de 1 mg por kg por hora (peso corporal total) hasta el pinzamiento del cordón umbilical. Iniciar la dosificación neonatal plazo de 12 horas después del nacimiento y continuar a través de 6 semanas de edad. Los recién nacidos que no pueden recibir la dosis oral se pueden administrar por vía intravenosa Retrovir. Véase la Tabla 2. Tabla 2. Recomendaciones neonatales Las dosis de Retrovir pacientes con anemia grave y / o con anemia neutropenia (hemoglobina inferior a 7,5 g por dl o reducción de más del 25 de la línea de base) y / o neutropenia significativa (recuento de granulocitos menos de 750 células por mm 3 o reducción de más del 50 desde la línea de base) puede requerir una interrupción de la dosis hasta que se observa evidencia de la recuperación de la médula ver Advertencias y precauciones (5.1). En los pacientes que desarrollan anemia significativa, interrupción de la administración no necesariamente elimina la necesidad de transfusión. Si la recuperación ósea se produce la interrupción siguiente dosis, la reanudación de la dosis puede ser apropiado el uso de medidas complementarias como la epoetina alfa en las dosis recomendadas, en función de los índices hematológicos tales como el nivel de eritropoyetina en suero y la tolerancia del paciente. Los pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes mantuvieron en hemodiálisis o diálisis peritoneal o con un aclaramiento de creatinina (CrCl) por el de Cockcroft-Gault menos de 15 ml por min, la dosis oral recomendada es de 100 mg cada 6 a 8 horas. El régimen de dosificación intravenosa equivalente a la administración oral de 100 mg cada 6 a 8 horas es de aproximadamente 1 mg por kg cada 6 a 8 horas consulte Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología Clínica (12.3). Pacientes con insuficiencia hepática No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis hepática. monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas se aconseja ver Uso en poblaciones específicas (8.7). Formas farmacéuticas y concentraciones de inyección Retrovir es una solución clara, casi incolora, estéril acuosa con un pH de aproximadamente 5,5. Cada vial contiene 200 mg de zidovudina en 20 ml de solución (10 mg por ml). Contraindicaciones Retrovir está contraindicado en pacientes que han tenido una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortales (por ejemplo, anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson) a cualquiera de los componentes de las formulaciones. Advertencias y Precauciones Toxicidad hematológica / Supresión de Médula Ósea Retrovir se deben utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea se evidencia por un recuento de granulocitos inferior a 1.000 células por mm3 o hemoglobina inferior a 9,5 g por dl. toxicidades hematológicas parecen estar relacionados con pre-tratamiento reserva medular y con la dosis y duración del tratamiento. En los pacientes con enfermedad avanzada sintomática por VIH-1, la anemia y neutropenia fueron los eventos adversos más significativos observados. En los pacientes que experimentan toxicidad hematológica, una reducción de la hemoglobina puede ocurrir tan pronto como 2 a 4 semanas, y neutropenia por lo general se produce después de 6 a 8 semanas. Se han notificado casos de pancitopenia asociados con el uso de Retrovir, que fue reversible en la mayoría de los casos después de la discontinuación de la droga. Sin embargo, anemia significativa, en muchos casos que requieren un ajuste de dosis, la interrupción de las transfusiones de Retrovir, y / o sangre, se ha producido durante el tratamiento con Retrovir solo o en combinación con otros antirretrovirales. recuentos sanguíneos frecuentes son muy recomendables para detectar anemia severa o neutropenia en pacientes con pobre reserva de médula ósea, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que son tratados con Retrovir. Para los individuos infectados por el VIH-1 y los pacientes con enfermedad asintomática o principios de VIH-1, se recomiendan recuentos sanguíneos periódicos. Si la anemia o neutropenia, interrupción de dosis puede ser necesario ver Dosis y Administración (2.4). Látex Los tapones de los viales para inyección Retrovir contienen látex de caucho natural que puede causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex. Miopatía Miopatía y miositis con cambios patológicos, similar a la producida por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de Retrovir. La acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo zidovudina y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los análogos de nucleósidos antirretrovirales pueden ser factores de riesgo. Particular, se debe tener precaución al administrar Retrovir a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con Retrovir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). El uso con interferón y ribavirina regímenes basados ​​en el VIH-1 / VHC pacientes coinfectados Los estudios in vitro han demostrado la ribavirina puede reducir la fosforilación de pirimidina análogos de nucleósidos tales como zidovudina. Aunque no hay evidencia de un farmacocinéticas o interacción farmacodinámica (por ejemplo, la pérdida de la supresión virológica / VHC VIH-1) se observó cuando se administró junto con ribavirina con zidovudina en / VHC sujetos coinfectados por VIH-1 ver Farmacología Clínica (12.3). exacerbación de anemia por ribavirina se ha informado cuando zidovudina forma parte del régimen contra el VIH. No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y zidovudina. Se debe considerar sustituir la zidovudina en terapia anti-VIH-1 / VHC combinación establecida, especialmente en pacientes con una historia conocida de anemia inducida por zidovudina. descompensación hepática (algunos mortales) se ha producido en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que reciben terapia antirretroviral de combinación para el VIH-1 e interferón alfa, con o sin ribavirina. Los pacientes que recibieron interferón alfa con o sin ribavirina y zidovudina deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada al tratamiento, descompensación hepática en especial, neutropenia y anemia. La interrupción de la zidovudina debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6) (ver la información de prescripción completa para interferón y ribavirina). El uso con otros productos que contienen Zidovudina-Retrovir no se debe administrar con productos combinados que contienen zidovudina como uno de sus componentes (por ejemplo Combivir comprimidos de sulfato de abacavir, lamivudina, zidovudina y). Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, que incluye Retrovir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunológicos responder pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii PCP neumonía o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento . trastornos autoinmunes (como Graves sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento. Redistribución de Grasa redistribución / acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, desgaste facial, aumento de pecho, y se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones del etiquetado: la descompensación hepática en pacientes coinfectados por el VIH-1 y la hepatitis C ver Advertencias y Precauciones (5.5) Experiencia en ensayos clínicos Debido a que se llevan a cabo ensayos clínicos en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de. un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas asociadas con el uso de Retrovir son mayores en los pacientes con infección más avanzada en el momento del inicio de la terapia. La Tabla 3 resume las reacciones adversas notificadas con una incidencia mayor estadísticamente significativa para los individuos que reciben Retrovir oral en un ensayo de monoterapia. Tabla 3. Porcentaje () de sujetos con reacciones adversas (mayor o igual a 5 Frecuencia) en asintomática por VIH-1 Infección (ACTG 019) a No estadísticamente significativa frente a placebo. Además de las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 3, las reacciones adversas observadas con una incidencia mayor que o igual a 5 en cualquier grupo de tratamiento en ensayos clínicos (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, y NUCB3002) eran calambres abdominales, dolor abdominal, artralgia, escalofríos, dispepsia, fatiga, insomnio, dolor musculoesquelético, mialgia y neuropatía. Además, en estos ensayos hiperbilirrubinemia se informó en una incidencia de menos de o igual a 0,8. anormalidades de laboratorio seleccionados observados durante un ensayo clínico de la monoterapia con Retrovir por vía oral se muestran en la Tabla 4. Tabla 4. Las frecuencias de los seleccionados (Grado 3/4) Anomalías de laboratorio en sujetos asintomáticos con infección VIH-1 (ACTG 019) Retrovir 500 mg / día anemia (Hgb8 g / dl) Granulocitopenia (750 células / mm 3) La trombocitopenia (platelets50,000 / mm 3) LSN límite superior de la normalidad. Las reacciones adversas notificadas durante la administración IV de la inyección Retrovir son similares a los reportados con neutropenia y anemia administración oral se informó con mayor frecuencia. la administración IV a largo plazo más allá de 2 a 4 semanas no ha sido estudiado en adultos y puede incrementar las reacciones adversas hematológicas. La reacción local, dolor e irritación leve durante la administración IV ocurren con poca frecuencia. Las reacciones clínicas adversas reportadas entre los receptores adultos de Retrovir también pueden ocurrir en pacientes pediátricos. Ensayo ACTG 300: Seleccionado reacciones adversas clínicas y los hallazgos físicos con unas mayores o iguales a 5 frecuencia durante el tratamiento con Epivir (lamivudina) suspensión oral de 4 mg por kg dos veces al día más Retrovir 160 mg por m 2 3 veces al día en comparación con didanosina en la terapia - naive (menor o igual a 56 días de terapia antirretroviral) sujetos pediátricos se enumeran en la Tabla 5. Tabla 5. seleccionada reacciones adversas clínicas y los hallazgos físicos (mayor o igual a 5 Frecuencia) en pacientes pediátricos en prueba ACTG 300 Epivir más Retrovir límite superior de la normalidad LSN. ANC recuento absoluto de neutrófilos. Macrocitosis se informó en la mayoría de los sujetos pediátricos que reciben Retrovir 180 mg por m 2 cada 6 horas en los ensayos de etiqueta abierta. Además, las reacciones adversas notificadas con una incidencia de menos de 6 en estos ensayos fueron la insuficiencia cardíaca congestiva, disminución de los reflejos, ECG anormal, edema, hematuria, la dilatación del ventrículo izquierdo, nerviosismo / irritabilidad y pérdida de peso. Uso para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1 En un estudio doble ciego controlado con placebo, aleatorizado y, en las mujeres infectadas por VIH-1 y sus recién nacidos llevan a cabo para determinar la utilidad de Retrovir para la prevención del VIH materno-fetal -1 transmisión, jarabe de Retrovir a 2 mg por kg se administró cada 6 horas durante 6 semanas a los recién nacidos que comienza dentro de las 12 horas después del nacimiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron la anemia (hemoglobina inferior a 9,0 g por dl) y neutropenia (menos de 1.000 células por mm3). La anemia se produjo en 22 de los recién nacidos que recibieron Retrovir y en 12 de los recién nacidos que recibieron el placebo. La diferencia media en los valores de hemoglobina era inferior a 1,0 g por dl para los recién nacidos que reciben Retrovir en comparación con los recién nacidos que recibieron placebo. No hay recién nacidos con anemia requiere que todos los valores de hemoglobina transfusión y regresaron espontáneamente a la normalidad dentro de las 6 semanas después de la finalización de la terapia con Retrovir. Neutropenia en los recién nacidos se informó con frecuencia similar en el grupo que recibió Retrovir (21) y en el grupo que recibió placebo (27). Las consecuencias a largo plazo de la exposición en el útero y el bebé a Retrovir son desconocidos. Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postcomercialización de Retrovir. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Cuerpo en general: El dolor de espalda, dolor en el pecho, síndrome gripal, dolor generalizado, la redistribución / acumulación de grasa corporal ver Advertencias y precauciones (5.8). Cardiovascular: La cardiomiopatía, síncope. Ojo: El edema macular. Gastrointestinales: estreñimiento, disfagia, flatulencia, pigmentación de la mucosa oral, úlcera en la boca. General: reacciones de sensibilización, en la anafilaxia y angioedema, vasculitis. Hematológicas: anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, linfadenopatía, pancitopenia con hipoplasia medular, aplasia pura de células rojas. Hepatobiliar: hepatitis, hepatomegalia con esteatosis, la ictericia, la acidosis láctica, pancreatitis. Musculoesquelético: aumento de la CPK, aumento de la LDH, espasmo muscular, miopatía y miositis con cambios patológicos (similar a la producida por la enfermedad del VIH-1), rabdomiolisis, temblor. Nervioso: ansiedad, confusión, depresión, mareos, pérdida de la agudeza mental, manía, parestesia, convulsiones, somnolencia, vértigo. Sistema reproductor y de la mama: ginecomastia. Respiratorio: disnea, rinitis, sinusitis. La piel y del tejido subcutáneo: Los cambios en la pigmentación de la piel y las uñas, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sudoración, urticaria. Sentidos especiales: La ambliopía, pérdida de la audición, fotofobia, alteraciones del gusto. Urinario y renal: La frecuencia urinaria, dificultad para orinar. Interacciones con Medicamentos agentes antirretrovirales El uso concomitante de zidovudina con estavudina debe evitarse ya que una relación antagónica se ha demostrado in vitro. Los análogos de nucleósidos que afectan a la réplica de algunos análogos de nucleósidos que afectan a la replicación del ADN, tales como ribavirina, antagonizar la actividad antiviral in vitro de Retrovir contra el VIH-1 el uso concomitante de estos fármacos deben ser evitados. La doxorrubicina uso concomitante de zidovudina con doxorrubicina se debe evitar ya que una relación antagonista se ha demostrado in vitro. Hematológico / médula ósea supresor / citotóxico Agentes coadministración de ganciclovir, interferón alfa, ribavirina, y otra de supresión de médula ósea o agentes citotóxicos pueden aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo categoría C. En los seres humanos, el tratamiento con Retrovir durante el embarazo reduce la tasa de materno-fetal del VIH-1 transmisión de 24,9 para los lactantes nacidos de madres tratadas con placebo y 7,8 para los bebés nacidos de madres tratadas con Retrovir ver clínica Los estudios (14,3). No hubo diferencias en los eventos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. Los estudios de reproducción en animales con ratas y conejos mostraron evidencia de embriotoxicidad y el aumento de malformaciones fetales. A, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo se llevó a cabo en el VIH-1-mujeres embarazadas infectadas para determinar la utilidad de Retrovir para la prevención del VIH-1 transmisión materno-fetal véase Estudios Clínicos (14.3). Las anomalías congénitas se producen con frecuencia similar entre los recién nacidos de madres que recibieron Retrovir y recién nacidos de madres que recibieron placebo. Las anomalías observadas incluyen problemas en la embriogénesis (antes de 14 semanas) o fueron reconocidos en la ecografía antes o inmediatamente después de la iniciación del fármaco del estudio. El aumento de resorción fetal en ratas y conejos preñados tratados con dosis de zidovudina que produjeron concentraciones de fármaco en plasma de 66 a 226 veces (ratas) y de 12 a 87 veces (conejos) la concentración media en estado estacionario pico de plasma humano después de una sola dosis de 100 mg de zidovudina. No había otras anomalías del desarrollo reportados. En otro estudio de toxicidad del desarrollo, las ratas embarazadas recibieron zidovudina hasta dosis casi letales que produjeron las concentraciones plasmáticas máximas de 350 veces las concentraciones plasmáticas humanas pico (300 veces el AUC exposición diaria en humanos a 600 mg por día zidovudina). Esta dosis se asoció con toxicidad materna marcado y una mayor incidencia de malformaciones fetales. Sin embargo, no hubo signos de teratogenicidad con dosis de hasta una quinta parte de la dosis letal ver No Clínica de Toxicología (13.2). Registro de mujeres embarazadas antirretrovirales para controlar los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a Retrovir, un Registro Antirretroviral del Embarazo ha sido establecida. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. Lactancia: La zidovudina se excreta en la leche humana. Después de la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina en 13 mujeres infectados por el VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche humana y suero. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 en los Estados Unidos no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH-1 y el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben recibir instrucciones de no amamantar si están recibiendo Retrovir. Uso Pediátrico Retrovir se ha estudiado en el VIH-1 infectadas sujetos pediátricos de al menos 6 semanas que tenían síntomas relacionados con el VIH-1 o que estaban asintomáticos con valores anormales de laboratorio que indican significativa inmunosupresión relacionada con el VIH-1. Retrovir también se ha estudiado en neonatos con exposición perinatal al VIH-1 ver Dosis y Administración (2.2), Reacciones Adversas (6.1), Farmacología Clínica (12.3), Estudios clínicos (14.2, 14.3). Use los estudios clínicos geriátricos de Retrovir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Insuficiencia renal: sin cambios zidovudina y su metabolito glucurónido (formado en el hígado) se eliminan principalmente del cuerpo por excreción renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml por min), se recomienda reducir la dosis ver Dosis y Administración (2.5), Farmacología Clínica (12.3). Insuficiencia hepática Retrovir se elimina principalmente por metabolismo y las concentraciones de zidovudina hepáticas parecen estar aumentado en pacientes con deterioro de la función hepática, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica. se recomienda una monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas. No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis hepática véase Dosis y Administración (2.6), Farmacología Clínica (12.3). La sobredosis aguda sobredosis de zidovudina han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos. Estas exposiciones que participan hasta 50 gramos. No hay síntomas o signos específicos se han identificado tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como eventos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos, e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Los pacientes se recuperaron sin secuelas permanentes. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación de su metabolito principal, 3- D - glucopyranuronosylthymidine (GZDV), es mayor. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para determinar la toxicidad y darles el tratamiento estándar de apoyo según sea necesario. Descripción Retrovir Retrovir es el nombre comercial de zidovudina (AZT antes llamada azidotimidina), una pirimidina análogo de nucleósido activo contra el VIH-1. El nombre químico de la zidovudina es 3 que tiene la siguiente fórmula estructural: La zidovudina es de color blanco a beige, inodoro, sólido con un peso molecular de 267,24 y una solubilidad de 20,1 mg por ml en agua a 25C cristalino. La fórmula molecular es C 10 H 13 N 5 O 4. cápsulas Retrovir son para administración oral. Cada cápsula contiene 100 mg de zidovudina y los ingredientes inactivos de almidón de maíz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y almidón glicolato de sodio. La cápsula 100 mg vacía de gelatina dura, impreso con tinta de color negro comestible, consta de óxido de hierro negro, dimetilpolisiloxano, gelatina, goma laca farmacéutica, lecitina de soja, y dióxido de titanio. jarabe de Retrovir es para administración oral. Cada ml de jarabe de Retrovir contiene 10 mg de zidovudina y los ingredientes inactivos de sodio benzoato de 0,2 (como conservante), ácido cítrico, sabores, glicerina y sacarosa líquida. El hidróxido de sodio se puede añadir para ajustar el pH. inyección Retrovir es una solución estéril para infusión IV solamente. Cada ml contiene 10 mg de zidovudina en agua para inyección. El ácido clorhídrico y / o hidróxido de sodio puede haber sido añadido para ajustar el pH a aproximadamente 5,5. Retrovir inyección no contiene conservantes. Los tapones de los viales para inyección Retrovir contienen látex de caucho natural. Retrovir - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción Zidovudina es un agente antiviral ver Microbiología (12.4). La absorción farmacocinética y biodisponibilidad Tras la dosificación IV, pico dosestate y las concentraciones mínimas de ese medicamento a 2,5 mg por kg cada 4 horas fueron de 1,1 y 0,1 mcg por ml, respectivamente. En los adultos, después de la administración oral, la zidovudina se absorbe rápida y extensamente distribuido, con concentraciones séricas máximas que ocurren dentro de 0,5 a 1,5 horas. El AUC fue equivalente cuando se administró zidovudina en comprimidos o jarabe de Retrovir en comparación con las cápsulas de Retrovir. Las propiedades farmacocinéticas de zidovudina en pacientes adultos en ayunas se resumen en la Tabla 7. Tabla 7. Zidovudina Parámetros farmacocinéticos en sujetos adultos una gama mediana de 50 pares de muestras extraídas de 1 a 8 horas después de la última dosis en sujetos en tratamiento crónico con Retrovir. b gama aproximada. El volumen aparente de distribución de zidovudina, es 1,6 y la unión a proteínas plasmáticas es baja (menos de 38). Metabolismo y eliminación Zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático. El principal metabolito de zidovudina es GZDV. GZDV AUC es aproximadamente 3 veces mayor que la AUC de zidovudina. La recuperación urinaria de cuentas de zidovudina y GZDV para 14 y 74, respectivamente, de la dosis después de la administración oral y 18 y 60, respectivamente, después de la dosificación IV. Un segundo metabolito, 3-desoxitimidina (AMT), ha sido identificado en el plasma después de la administración IV de dosis única de la zidovudina. La AMT AUC fue una quinta parte de las AUC de zidovudina. Farmacocinética de zidovudina eran independientes de la dosis en los regímenes de dosificación orales que van de 2 mg por kg cada 8 horas a 10 mg por kg cada 4 horas. Efecto de los alimentos sobre la absorción Retrovir puede administrarse con o sin comida. El AUC zidovudina fue similar cuando una sola dosis de zidovudina se administra con alimentos. Insuficiencia renal: El aclaramiento de zidovudina se redujo resulta en aumento de zidovudina y GZDV vida media y AUC en sujetos con función renal alterada (n 14) después de una dosis oral de 200 mg sola (Tabla 8). No se determinaron las concentraciones plasmáticas de AMT. No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con depuración de creatinina mayor o igual a 15 ml por min. Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal grave, una a Los datos se expresan como media ± desviación estándar. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal: La farmacocinética y la tolerancia de la zidovudina se evaluaron en un ensayo de dosis múltiples en sujetos sometidos a hemodiálisis (n = 5) o diálisis peritoneal (n 6) que recibe la escalada de dosis orales de hasta 200 mg 5 veces al día durante 8 semanas. Las dosis diarias de 500 mg o menos fueron bien toleradas a pesar de las concentraciones plasmáticas GZDV significativamente elevados. Aclaramiento oral aparente zidovudina fue de aproximadamente 50 de los reportados en sujetos con función renal normal. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecía tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación GZDV se mejoró. Se recomienda un ajuste de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal ver Dosis y Administración (2.5). Insuficiencia hepática: Los datos que describen el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de zidovudina son limitadas. Sin embargo, la zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático y parece que el aclaramiento de zidovudina disminuye y las concentraciones plasmáticas se incrementan en pacientes con insuficiencia hepática. No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis de Retrovir en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis hepática véase Dosis y Administración (2.6). Los pacientes pediátricos: La farmacocinética de zidovudina se han evaluado en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (Tabla 9). Los pacientes de 3 meses a 12 años: En general, la farmacocinética de zidovudina en pacientes pediátricos mayores de 3 meses son similares a las de los pacientes adultos. incrementos proporcionales en concentraciones de zidovudina en plasma se observaron después de la administración de la solución oral de 90 a 240 mg por m 2 cada 6 horas. La biodisponibilidad oral, la vida media terminal y el aclaramiento oral fueron comparables a los valores del adulto. Al igual que en los sujetos adultos, la principal vía de eliminación fue por el metabolismo de GZDV. Tras la administración IV, cerca de 29 de la dosis se excreta en la orina sin cambios, y unos 45 de la dosis se excretó como GZDV ver Dosis y Administración (2.2). Los pacientes menores de 3 meses: la farmacocinética de zidovudina se han evaluado en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 3 meses de vida. eliminación de zidovudina se determinó inmediatamente después del nacimiento en 8 recién nacidos que fueron expuestos a zidovudina en el útero. La vida media fue de 13,0 5,8 horas. En neonatos de menos de o igual a 14 días de edad, la biodisponibilidad fue mayor espacio libre, corporal total fue más lento, y la vida media fue mayor que en los sujetos pediátricos mayores de 14 días. Para recomendaciones de dosis para los recién nacidos ver Dosis y Administración (2.3). Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos de zidovudina en pacientes pediátricos a a datos que se presentan como media desviación estándar, excepto donde se indique. Embarazo: Zidovudina farmacocinética se ha estudiado en un ensayo de fase I de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. farmacocinética de zidovudina fueron similares a las de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto ver Uso en poblaciones específicas (8.1). Aunque los datos son limitados, la terapia de mantenimiento con metadona en 5 mujeres embarazadas no parece alterar la farmacocinética de zidovudina. Los pacientes geriátricos: la farmacocinética de zidovudina no se han estudiado en sujetos mayores de 65 años de edad. Sexo: Un ensayo farmacocinético en varón sano (n 12) y hembra (n 12) sujetos no mostró diferencias en el AUC de zidovudina cuando una sola dosis de zidovudina se administró como un comprimido Retrovir 300 mg. Ver Interacciones farmacológicas (7). Tabla 10. Efecto de la co-administrados los medicamentos en el Zidovudina AUC a Nota: RUTINA modificación de la dosis de zidovudina NO ESTÁ GARANTIZADO CON co-administración de los fármacos SIGUIENTES. intervalo de confianza IC. a Esta tabla no incluye todo. b rango estimado del porcentaje de diferencia. Fenitoína: Fenitoína niveles plasmáticos se han notificado a ser baja en algunos pacientes que reciben Retrovir, mientras que en un caso, un nivel alto se documentó. Sin embargo, en un ensayo de interacción farmacocinética en el que los voluntarios 12 VIH-1-positivos recibieron una única fenitoína 300 mg de la dosis sola y durante las condiciones de zidovudina en estado de equilibrio (200 mg cada 4 horas), no se observó cambio en la cinética de la fenitoína. Aunque no está diseñado para evaluar de manera óptima el efecto de fenitoína sobre la cinética de la zidovudina, se observó una 30 disminución del aclaramiento de zidovudina oral con fenitoína. La ribavirina: Los datos in vitro indican ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo, no hay farmacocinéticos (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas o intracelular trifosforilado concentraciones del metabolito activo) o farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de supresión virológica / VHC-1 VIH) interacción se observó cuando la ribavirina y lamivudina (n 18), estavudina (n 10), o zidovudina ( n 6) se administraron conjuntamente como parte de un régimen de múltiples fármacos a / VHC sujetos coinfectados ver Advertencias y Precauciones (5.5) del VIH-1. Mecanismo de Acción Microbiología Zidovudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, zidovudina se fosforila a su activo 5 y se ha informado para ser incorporado en el ADN de las células en cultivo. La actividad antiviral de la zidovudina contra el VIH-1 se evaluó en un número de líneas celulares (incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humana fresca). Las CE 50 y CE 90 valores de zidovudina fueron 0,01-0,49 y aditivo actividad con interferón alfa. La ribavirina se ha encontrado para inhibir la fosforilación de la zidovudina en cultivo celular. Genotípica análisis de los aislados seleccionados en cultivo celular y se recuperó de materias tratadas con zidovudina mostraron mutaciones en el gen del VIH-1 RT resultante en 6 sustituciones de aminoácidos (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y o F, y K219Q) que confieren zidovudina resistencia. En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con mayor número de sustituciones de aminoácidos. En algunos sujetos que albergan virus resistentes a zidovudina al inicio del estudio, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada por 12 semanas de tratamiento con lamivudina y zidovudina. La terapia de combinación con lamivudina más zidovudina retrasó la aparición de sustituciones que confieren resistencia a la zidovudina. En un ensayo de 167 sujetos infectados por el VIH-1, los aislamientos (n 2) con resistencia a múltiples fármacos a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina fueron recuperados de los sujetos tratados durante al menos 1 año con zidovudina más didanosina o zidovudina más zalcitabina. El patrón de sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia con tales terapias de combinación era diferente (A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M) a partir del patrón con la monoterapia con zidovudina, siendo la sustitución Q151M más comúnmente asociado con resistencia a múltiples fármacos. La sustitución en el codón 151 en combinación con sustituciones en 62, 75, 77 y 116 da como resultado un virus con sensibilidad reducida a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina y. mutaciones de análogos de timidina (TAM) se seleccionan por zidovudina y confieren resistencia cruzada a abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La zidovudina se administró por vía oral a los 3 niveles de dosis a los grupos separados de ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). dosis diarias individuales iniciales fueron 30, 60, y 120 mg por kg por día en ratones y 80, 220, y 600 mg por kg por día en ratas. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30, y 40 mg por kg por día después de día 90 a causa de la anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en las ratas solamente la dosis alta se redujo a 450 mg por kg por día en el día 91 y después a 300 mg por kg por día en el día 279. en los ratones, 7 neoplasias vaginales de apariencia tarde (después de 19 meses) (5 no metastásicas carcinomas de células escamosas, 1 de papiloma de células escamosas, y 1 pólipo escamosas) se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. Una papiloma de células escamosas de apariencia tarde se produjo en la vagina de un animal de la dosis media. No se encontraron tumores vaginales con la dosis más baja. En las ratas, 2 fines de apariencia (después de 20 meses), no metastásicas carcinomas de células escamosas vaginales se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. No se produjeron tumores vaginales con la dosis baja o media en ratas. No se observaron otros tumores relacionados con las drogas en uno u otro sexo de cualquiera de las especies. A las dosis que produjeron tumores en ratones y ratas, la exposición al fármaco estimado (según lo medido por AUC) fue aproximadamente 3 veces (ratón) y 24 veces (ratas) la exposición estimada en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 100 mg cada 4 horas. No se sabe cómo pueden ser predictivo de los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los seres humanos. Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. Un estudio administró zidovudina a dosis de 20 mg por kg por día o 40 mg por kg por día a partir del día de gestación 10 a través de parto y la lactancia con la dosificación continua en la descendencia durante 24 meses tras el nacimiento. Las dosis de zidovudina administrados en este estudio produjeron exposiciones zidovudina aproximadamente 3 veces la exposición humana estimada a las dosis recomendadas. Después de 24 meses, un aumento en la incidencia de tumores vaginales se observó sin aumento en los tumores en el hígado o el pulmón o cualquier otro órgano en cualquier género. Estos resultados son consistentes con los resultados del estudio de carcinogenicidad oral estándar en ratones, como se describe anteriormente. Un segundo zidovudina estudio se administra a las dosis máximas toleradas de 12,5 mg por día o 25 mg por día (aproximadamente 1.000 mg por kg de peso corporal no embarazada o aproximadamente 450 mg por kg de peso corporal plazo) a ratones gestantes a partir del días 12 a 18 de gestación. Hubo un aumento en el número de tumores en el pulmón, el hígado y tractos reproductivos femeninos en la descendencia de los ratones que recibieron la dosis superior de la zidovudina. La zidovudina fue mutagénico en una 5178Y / CT / - ensayo de linfoma de ratón, positivo en un ensayo de transformación celular in vitro, clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados, y positivo en las pruebas de micronúcleos de ratón y de rata después de dosis repetidas. Fue negativo en un estudio citogenético en ratas que recibieron una dosis única. No hubo diferencias en los eventos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. Síndrome de reconstitución inmune En algunos pacientes con infección avanzada, los signos y síntomas de inflamación de infecciones previas pueden ocurrir poco después de iniciar el tratamiento anti-VIH VIH. Las madres con VIH-1 no deben amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna. Todos los derechos reservados.