Xenical 109

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Etiqueta: INDICACIONES cápsula de orlistat y la dosis XENICAL - uso y dosificación FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Y CONCENTRACIONES Contraindicaciones Advertencias y precauciones REACCIONES ADVERSAS tratamiento más común reacciones adversas emergentes (5 y al menos dos veces mayor que la de placebo) incluyen manchas oleosas, flatulencia con descarga, urgencia fecal graso / taburete aceitoso, evacuación oleosa, aumento de la defecación e incontinencia fecal. (6.1) Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con Genentech al 1-888-835-2555 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Ciclosporina: Reducción de los niveles plasmáticos de ciclosporina cuando se administra conjuntamente con Xenical se ciclosporina. (7.1) solubles en grasa suplementos vitamínicos y análogos: Todos los pacientes deben tomar un multivitamínico diario que contiene vitaminas A, D, E, K, y beta-caroteno. (7.2) Levotiroxina: Los pacientes tratados concomitantemente con Xenical y levotiroxina deben ser monitorizados para detectar cambios en la función tiroidea. (7.3) Warfarina: Los pacientes tratados con dosis crónicas estables de warfarina que se prescriben Xenical se debe supervisar estrechamente los cambios en los parámetros de coagulación. (7.4) La amiodarona: Una reducción de la exposición a la amiodarona se observó cuando Xenical fue co-administrado. (7,5) fármacos antiepilépticos: Se han descrito convulsiones en pacientes que toman fármacos antiepilépticos XENICALwith. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles cambios en la frecuencia o gravedad de las convulsiones. (7.6) Uso en poblaciones secciones o subsecciones omitidas de la información completa sobre la prescripción específica no está listado. Cerrar XENICAL está indicado para tratamiento de la obesidad, incluyendo pérdida de peso y mantenimiento de peso cuando se utiliza junto con una dieta reducida en calorías. Xenical también está indicado para reducir el riesgo de volver a ganar peso después de la pérdida de peso antes. Xenical está indicado para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial (IMC) de 30 kg / m 2 o 27 kg / m 2 en la presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión, diabetes, dislipidemia). Tabla 1 ilustra el índice de masa corporal (IMC) de acuerdo con una variedad de pesos y alturas. El IMC se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado. Por ejemplo, una persona que pesa 180 libras y es 5 5 tendría un IMC de 30. La Tabla 1 Índice de Masa Corporal (IMC), Factores kg / m2 de conversión: 0,0254 libras de peso en la altura en metros (m) 1 pie 12 pulgadas 2.1 dosificación recomendada la dosis recomendada de Xenical es una cápsula de 120 mg tres veces al día con cada comida principal que contenga grasa (durante o hasta 1 hora después de la comida). El paciente debe seguir una dieta equilibrada, baja en calorías nutricionalmente que contiene aproximadamente 30 calorías de la grasa. La ingesta diaria de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si una comida de vez en cuando se toma o no contiene grasa, la dosis de Xenical se puede omitir. Debido a que Xenical se ha demostrado que reduce la absorción de algunas vitaminas solubles en grasa y beta-caroteno, los pacientes deben ser aconsejados para tomar un complejo multivitamínico que contenga vitaminas solubles en grasa para asegurar una nutrición adecuada véase Advertencias y precauciones (5.1). El suplemento de vitamina debe tomarse al menos 2 horas antes o después de la administración de Xenical, tales como la hora de acostarse. Para los pacientes que recibieron tanto Xenical y el tratamiento con ciclosporina, administrar ciclosporina 3 horas después de Xenical. Para los pacientes que recibieron tanto Xenical y la terapia con levotiroxina, administrar levotiroxina y Xenical por lo menos 4 horas de diferencia. Los pacientes tratados concomitantemente con Xenical y levotiroxina deben ser monitorizados para detectar cambios en la función tiroidea. Las dosis superiores a 120 mg tres veces al día no se ha demostrado para proporcionar un beneficio adicional. Sobre la base de mediciones de la grasa fecal, el efecto de XENICAL se ve tan pronto como 24 a 48 horas después de la dosificación. Tras la interrupción de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente antes del tratamiento los niveles de 48 a 72 horas. Xenical 120 mg cápsulas de color turquesa impresos con Roche y Xenical 120 en tinta negro. Xenical está contraindicado en: Embarazo ver Uso en poblaciones específicas (8.1) Pacientes con síndrome de malabsorción crónica con colestasis Los pacientes con hipersensibilidad conocida a Xenical o a cualquier componente de este producto Close5.1 concomitante de medicamentos y vitamina utilizar datos de un medicamento Xenical y ciclosporina estudio de interacción indican una reducción en los niveles plasmáticos de ciclosporina cuando se administra conjuntamente con Xenical se ciclosporina. Por lo tanto, XENICAL y ciclosporina no deben ser coadministrados simultáneamente. Para reducir la posibilidad de una interacción fármaco-fármaco, ciclosporina debe tomarse al menos 3 horas antes o después de Xenical en pacientes que toman ambos medicamentos. Además, en aquellos pacientes cuyos niveles de ciclosporina se está midiendo, un control más frecuente debe ser considerado. Se debe alentar fuertemente a los pacientes a tomar un suplemento multivitamínico que contenga vitaminas solubles en grasa para asegurar una nutrición adecuada porque Xenical se ha demostrado que reduce la absorción de algunas vitaminas solubles en grasa y beta-caroteno véase Dosis y Administración (2). Además, los niveles de vitamina D y beta-caroteno pueden ser bajos en los pacientes obesos en comparación con sujetos no obesos. El suplemento debe tomarse una vez al día al menos 2 horas antes o después de la administración de Xenical, tales como la hora de acostarse. La Tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes adultos en Xenical y placebo que desarrolló un bajo nivel de vitaminas en dos o más visitas consecutivas durante 1 y 2 años de tratamiento en estudios en los que los pacientes que no han recibido previamente la suplementación con vitamina. Tabla 2 Incidencia de valores bajos de la vitamina en dos o más visitas consecutivas (no suplementada pacientes adultos con valores normales de referencia - primer y segundo año) La pérdida de peso puede afectar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus. Una reducción de la dosis de la medicación oral hipoglucémico (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina puede ser necesaria en algunos pacientes ven Estudios Clínicos (14). 5.2 Lesión hepática Ha habido informes posteriores a la comercialización poco frecuentes de daño hepático grave con necrosis hepatocelular o insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con Xenical, con algunos de estos casos con resultado de muerte o trasplante de hígado. Los pacientes deben ser instruidos para reportar cualquier síntoma de disfunción hepática (anorexia, prurito, ictericia, orina oscura, heces de color claro, o dolor en el cuadrante superior derecho), mientras que tomar Xenical. Cuando se producen estos síntomas, Xenical y otros medicamentos sospechosos deben suspenderse inmediatamente y pruebas de función hepática y los niveles de ALT y AST obtenidos. 5.3 El aumento de oxalato urinario Algunos pacientes pueden desarrollar mayores niveles de oxalato urinario después del tratamiento con Xenical. Se han reportado casos de litiasis renal de oxalato y nefropatía oxalato con insuficiencia renal. Vigilar la función renal cuando se prescriba Xenical a pacientes con riesgo de insuficiencia renal y utilizar con precaución en los pacientes con antecedentes de nefrolitiasis o hiperoxaluria oxalato de calcio. 5.4 La colelitiasis pérdida sustancial de peso puede aumentar el riesgo de colelitiasis. En un ensayo clínico de Xenical para la prevención de la diabetes tipo 2, las tasas de colelitiasis como un evento adverso fueron 2.9 (47/1649) en los pacientes asignados al azar a Xenical y 1.8 (30/1655) en los pacientes asignados al azar a placebo. 5.5 Las causas orgánicas diversas de la obesidad (por ejemplo, hipotiroidismo) deben ser excluidas antes de prescribir Xenical. Los pacientes deben ser advertidos de cumplir con las directrices dietéticas ver Dosis y Administración (2). eventos gastrointestinales ver Reacciones Adversas (6.1) pueden aumentar cuando Xenical se toma con una dieta alta en grasa (30 calorías diarias totales de la grasa). La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si Xenical se toma con cualquiera una comida muy alta en grasa, la posibilidad de efectos gastrointestinales aumenta. 6.1 Ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en los pacientes. Comúnmente observados (basado en el primer año y los datos de segundo año) Gastrointestinal síntomas (GI) fueron los eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentemente observadas asociadas con el uso de Xenical en los siete doble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo y son principalmente una manifestación del mecanismo de acción. (Comúnmente observada se define como una incidencia de 5 y una incidencia en el grupo mg Xenical 120 que es al menos el doble de la del placebo.) Tabla 4 comúnmente observado efectos adversos en general, la primera ocurrencia de estos eventos fue dentro de los 3 meses del inicio terapia. En general, aproximadamente 50 de todos los episodios de eventos adversos gastrointestinales asociados con el tratamiento de Xenical duró menos de 1 semana, y una mayoría duró no más de 4 semanas. Sin embargo, los eventos adversos gastrointestinales pueden ocurrir en algunos individuos durante un período de 6 meses o más. Interrupción del tratamiento En los ensayos clínicos controlados, 8,8 de los pacientes tratados con Xenical interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con el 5,0 de los pacientes tratados con placebo. Para Xenical, los efectos adversos más frecuentes para la suspensión del tratamiento fueron gastrointestinales. Otros eventos clínicos adversos La siguiente tabla enumera otros eventos adversos emergentes del tratamiento de siete multicéntrico, doble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo que se produjeron con una frecuencia de 2 entre los pacientes tratados con Xenical 120 mg tres veces al día y con una incidencia que fue mayor que el placebo durante los años 1 y 2, independientemente de la relación de la medicación del estudio. Tabla 5 Otras emergentes del tratamiento eventos adversos de la controlados con placebo siete ensayos clínicos adversos del sistema corporal / Evento En el estudio XENDOS de 4 años, el patrón general de eventos adversos fue similar a la reportada para los de 1 y 2 años de estudios con el la incidencia total de eventos adversos relacionados gastrointestinales que ocurren en el año 1 decrecientes cada año durante el período de 4 años. En los ensayos clínicos en pacientes diabéticos obesos, también se observaron hipoglucemia y distensión abdominal. En los ensayos clínicos con Xenical en pacientes adolescentes de 12 a 16 años, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar a la observada en adultos. 6.2 Experiencia Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Xenical. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición Xenical. Se han reportado casos raros de aumento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina y la hepatitis que pueden ser graves. Se han notificado casos de insuficiencia hepática observada con el uso de Xenical en la vigilancia posterior a la comercialización, con algunos de estos casos con resultado de muerte o trasplante de hígado ver Advertencias y precauciones (5.2). Se han reportado casos de concentraciones reducidas de ciclosporina cuando la ciclosporina se administró conjuntamente con Xenical véase Advertencias y precauciones (5.1) e interacciones medicamentosas (7.1). Los casos raros de hipersensibilidad han sido reportados con el uso de Xenical. Los signos y síntomas han incluido prurito, erupción cutánea, urticaria, angioedema, broncoespasmo y anafilaxia. Se han notificado casos muy raros de erupción bullosa. Se han reportado casos raros de vasculitis leucocitoclástica. Los signos clínicos incluyen púrpura palpable, lesiones maculopapulares, o una erupción bullosa. Los informes de disminución de la protrombina, INR y el tratamiento anticoagulante desequilibrada que resulta en el cambio de los parámetros hemostáticos se han reportado en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes Xenical y ver Interacciones farmacológicas (7.4) se incrementaron. El hipotiroidismo se ha informado en pacientes tratados concomitantemente con Xenical y levotiroxina ver Interacciones farmacológicas (7.3). nefropatía oxalato aguda después del tratamiento con Xenical ha sido reportado en pacientes con o en riesgo de enfermedad renal véase Advertencias y precauciones (5.3). Se ha reportado pancreatitis con el uso de Xenical en la vigilancia posterior a la comercialización. No hay relación causal o mecanismo fisiopatológico entre la pancreatitis y la terapia de la obesidad se ha establecido definitivamente. hemorragia digestiva baja se ha informado en pacientes tratados con Xenical. La mayoría de los informes son casos graves o no graves persistentes deben investigarse más a fondo. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con orlistat y antiepilépticos drogas ver Interacciones farmacológicas (7.6). 7.1 La ciclosporina datos de un Xenical y estudio de interacción fármaco ciclosporina indican una reducción en los niveles plasmáticos de ciclosporina cuando se administra conjuntamente con Xenical se ciclosporina. XENICAL y ciclosporina no deben ser coadministrados simultáneamente. La ciclosporina debe administrarse 3 horas después de la administración de Xenical ver Dosis y Administración (2), Advertencias y Precauciones (5.1). y Reacciones Adversas (6.2). Suplementos vitamínicos 7.2 liposolubles y análogos Los datos de un estudio de interacción farmacocinética mostraron que la absorción de suplemento de beta-caroteno se reduce cuando se administra concomitantemente con Xenical. Xenical inhibe la absorción de un suplemento de vitamina E acetato. El efecto de Xenical en la absorción de la vitamina D suplementario, vitamina A, y nutricionalmente derivado de la vitamina K no se sabe en este momento ver Farmacología Clínica (12.3). 7.3 La levotiroxina El hipotiroidismo se ha informado en pacientes tratados concomitantemente con Xenical y después de la comercialización levotiroxina ver Reacciones Adversas (6.2). Los pacientes tratados concomitantemente con Xenical y levotiroxina deben ser monitorizados para detectar cambios en la función tiroidea. Administrar levotiroxina y Xenical por lo menos 4 horas de diferencia ver Dosis y Administración (2). 7.4 absorción warfarina La vitamina K se puede disminuir con Xenical. Los pacientes tratados con dosis crónicas estables de warfarina que se prescriben Xenical deben ser monitorizados estrechamente los cambios en los parámetros de coagulación ver Farmacología Clínica (12.3). 7.5 La amiodarona Un estudio farmacocinético, donde la amiodarona se administra por vía oral durante el tratamiento con orlistat, demostró una reducción en la exposición a la amiodarona y su metabolito, desethylamiodarone ver pharmocology clínica (12.3). Un efecto terapéutico reducido de la amiodarona es posible. El efecto de iniciar el tratamiento con orlistat en pacientes en tratamiento con amiodarona estable no se ha estudiado. 7.6 Fármacos antiepilépticos han descrito convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con orlistat y antiepilépticos. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles cambios en la frecuencia y / o gravedad de las convulsiones ver Reacciones Adversas (6.2). 8.1 Embarazo Embarazo categoría X Xenical está contraindicado durante el embarazo, debido a la pérdida de peso no ofrece ningún beneficio potencial para una mujer embarazada y puede dar lugar a daños en el feto. Un aumento de peso mínimo, y sin pérdida de peso, se recomienda actualmente para todas las mujeres embarazadas, incluyendo aquellos que ya tienen sobrepeso o son obesos, debido al aumento de peso obligatorio que se produce en los tejidos maternos durante el embarazo. Embriotoxicidad o teratogenicidad se observó en los animales que recibieron orlistat en dosis mucho más altas que la dosis recomendada en humanos. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser instruido del riesgo potencial de pérdida de peso de la madre al feto. Se llevaron a cabo estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 800 mg / kg / día. Ningún estudio mostró embriotoxicidad o teratogenicidad. Esta dosis es de 23 y 47 veces la dosis humana diaria calculada en un área de superficie corporal (mg / m 2) base para ratas y conejos, respectivamente. 8.3 Madres lactantes: No se sabe si Xenical está presente en la leche humana. Se debe tener precaución cuando se administra Xenical a una mujer lactante. 8.4 Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 12 años no han sido establecidas. La seguridad y eficacia de Xenical se han evaluado en pacientes adolescentes obesos de edades comprendidas entre 12 y 16 años. El uso de Xenical en este grupo de edad es apoyada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Xenical en adultos con datos adicionales de una eficacia y seguridad del estudio de 54 semanas y un estudio de balance mineral de 21 días en pacientes adolescentes obesos 12 a 16 años años. Los pacientes tratados con Xenical en la eficacia de 54 semanas y estudio de seguridad (64,8 femenino, 75 caucásicos, 18.8 negros, y 6,3 Otros) tenían una reducción media de IMC de 0,55 kg / m 2 en comparación con un aumento promedio de 0,31 kg / m 2 en los pacientes tratados con placebo (p0.001). En ambos estudios los adolescentes, los efectos adversos fueron generalmente similares a los descritos en los adultos y se incluyen heces graso / oleoso, manchas oleosas, y evacuación aceitosa. En un subgrupo de pacientes 152 Xenical y 77 con placebo del estudio de 54 semanas, los cambios en la composición corporal medido por DEXA fueron similares en ambos grupos de tratamiento con la excepción de la masa de grasa, que se redujo de manera significativa en los pacientes tratados con XENICAL en comparación con los pacientes tratados con placebo (-2,5 kg vs -0.6 kg, p0.033). Debido a que Xenical puede interferir con la absorción de vitaminas solubles en grasa, todos los pacientes deben tomar un multivitamínico diario que contiene vitaminas A, D, E, K, y beta-caroteno. El suplemento de vitamina debe tomarse al menos 2 horas antes o después de Xenical véase Dosis y Administración (2), Advertencias y Precauciones (5.1). y Farmacología Clínica (12.2). Las concentraciones plasmáticas de orlistat y sus metabolitos M1 y M3 fueron similares a los encontrados en los adultos al mismo nivel de dosis. excreciones fecales diarias de grasa fueron 27 y 7 de la ingesta alimentaria en los grupos de tratamiento de Xenical y placebo, respectivamente. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de Xenical no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes consideran que los estudios clínicos (14). 9.2 Abuso Como con cualquier agente de pérdida de peso, existe la posibilidad de abuso de Xenical en poblaciones de pacientes inadecuados (por ejemplo, los pacientes con anorexia nerviosa o bulimia). Ver Indicaciones y uso (1) para guías de prescripción recomendadas. Las dosis únicas de 800 mg Xenical y dosis múltiples de hasta 400 mg tres veces al día durante 15 días han sido estudiados en peso normal y en obesos sin resultados adversos significativos. En caso de una sobredosis significativa de Xenical producirse, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Con base en estudios en humanos y animales, efecto sistémico atribuible a las propiedades inhibidoras de lipasa de Xenical debe ser rápidamente reversible. Xenical (Orlistat) es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal para la gestión de la obesidad que actúa mediante la inhibición de la absorción de grasas de la dieta. Orlistat es ácido (S) -2-formilamino-4-metil-pentanoico (S) -1- (2S, 3S) -3-hexil-4-oxo-2-oxetanilo éster metil-dodecilo. Su fórmula empírica es C 29 H 53 NO 5. y su peso molecular es 495,7. Es una sola molécula de diastereoisómeros que contiene cuatro centros quirales, con una rotación óptica negativa en etanol a 529 nm. La estructura es: Orlistat es un polvo cristalino blanco a blanquecino. Orlistat es prácticamente insoluble en agua, totalmente soluble en cloroformo, y muy soluble en metanol y etanol. Orlistat no tiene p K a dentro del rango de pH fisiológico. Xenical está disponible para administración oral en forma de cápsulas de gelatina dura de color turquesa. La cápsula se imprime con negro. Cada cápsula contiene una formulación de pellets que consiste en 120 mg del ingrediente activo, orlistat, así como los ingredientes inactivos de celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, lauril sulfato de sodio, povidona, y talco. La cubierta de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio, y FDC Blue No. 2 con tinta de impresión que contiene negro de goma laca de calidad farmacéutica, propilenglicol, solución de amonio fuerte, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro. 12.1 Mecanismo de acción Orlistat es un inhibidor reversible de las lipasas gastrointestinales. Ejerce su actividad terapéutica en el lumen del estómago y el intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el sitio residuo de serina activa de las lipasas gástricas y pancreáticas. Las enzimas inactivadas son por lo tanto no disponible para hidrolizar la grasa dietética en forma de triglicéridos en ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. Como triglicéridos no digeridos no son absorbidos, el déficit calórico resultante puede tener un efecto positivo sobre el control del peso. 12.2 Farmacodinámica La relación dosis-respuesta para orlistat en voluntarios humanos se muestran en la Figura 1. El efecto es el porcentaje de grasa ingerida se excreta, referidos como porcentaje excreción de grasa fecal. Tanto los datos individuales (círculos abiertos) y la curva de predijeron para la población con el modelo de máximo efecto (línea continua) se muestran en la Figura 1. Figura 1 Relación dosis-respuesta para Orlistat en voluntarios humanos a la dosis terapéutica recomendada de 120 mg tres veces al día, el orlistat inhibe la absorción de grasas en aproximadamente 30. El etanol no afecta efecto orlistats en la prevención de la absorción de grasa. Otros estudios a corto plazo en varios estudios de hasta 6 semanas de duración, los efectos de las dosis terapéuticas de Xenical en procesos fisiológicos gastrointestinales y sistémicas fueron evaluados en un peso normal y en obesos. concentraciones plasmáticas postprandiales colecistoquinina se redujeron después de múltiples dosis de XENICAL en dos estudios, pero no significativamente diferente del placebo en otros dos experimentos. No hubo cambios clínicamente significativos observados en la motilidad de la vesícula biliar, la composición de la bilis o litogenicidad, o la tasa de proliferación de las células del colon, y la reducción clínicamente significativa del tiempo de vaciado gástrico o acidez gástrica. Además, no se observaron efectos sobre los niveles de triglicéridos en plasma o lipasas sistémicas con la administración de XENICAL en estos estudios. En un estudio de 3 semanas de 28 voluntarios sanos de sexo masculino, Xenical (120 mg tres veces al día) no afectó significativamente el equilibrio de calcio, magnesio, fósforo, zinc, cobre y hierro. En un estudio de 3 semanas de 32 adolescentes obesos de entre 12 a 16 años, Xenical (120 mg tres veces al día) no afectaron significativamente el equilibrio de calcio, magnesio, fósforo, zinc, o cobre. El equilibrio de hierro se redujo en 64,7 moles / 24 horas en Xenical y los grupos de tratamiento con placebo, respectivamente. 12.3 Farmacocinética La exposición sistémica al orlistat es mínimo. Tras la administración oral de 360 ​​mg de 14C-orlistat, la radiactividad del plasma alcanzó su punto máximo aproximadamente a las 8 horas las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto estaban cerca de los límites de detección (M), sin evidencia de acumulación, y la consecuencia de una absorción mínima. En el orlistat in vitro fue del 99 une a las proteínas plasmáticas (las lipoproteínas y albúmina fueron principales proteínas de unión). Orlistat mínimamente dividida en eritrocitos. Basado en un estudio de balance de masa 14 C-orlistat oral en pacientes obesos, dos metabolitos, M1 ((el producto de anillo de lactona hidrolizada de orlistat) y M3 (metabolito M1 secuencial después la escisión de la leucina de la cadena lateral N-formil), representaron aproximadamente el 42 de la radiactividad total en plasma. M1 y M3 tienen un anillo lactona abierto y actividad inhibidora extremadamente débil lipasa (1000- y 2.500 veces menor que el orlistat, respectivamente). en vista de esta baja actividad inhibitoria y los niveles plasmáticos bajos a la dosis terapéutica (media de 26 ng / ml y 108 ng / ml para M1 y M3, respectivamente, de 2 a 4 horas después de una dosis), estos metabolitos se consideran farmacológicamente intrascendente. el principal metabolito M1 tenía una vida media corta ( aproximadamente 3 horas), mientras que el metabolito secundario M3 eliminado a un ritmo más lento (vida media de aproximadamente el 13,5 horas). Después de una dosis oral única de 360 ​​mg de 14C-orlistat en tanto sujetos de peso y obesidad normales, la excreción fecal del medicamento no absorbido encontrado que la principal vía de eliminación. Orlistat y sus metabolitos M1 y M3 también estaban sujetos a la excreción biliar. Aproximadamente el 97 de la radiactividad administrada se excretó en heces 83 de que se encontró que era orlistat sin cambios. La excreción renal acumulativa de la radiactividad total era 2 de la dosis dada de 360 ​​mg 14 C-orlistat. El tiempo de excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3 a 5 días. La disponibilidad del orlistat parece ser similar entre el peso normal y en obesos. Basado en datos limitados, la vida media del orlistat es absorbido en el intervalo de 1 a 2 horas. Ningún estudio farmacocinético se llevó a cabo para poblaciones específicas tales como geriátricos, diferentes razas, y los pacientes con insuficiencia renal y hepática. En un estudio de dosis múltiple en 30 sujetos de peso normal, la coadministración de Xenical y 40 gramos de alcohol (por ejemplo, aproximadamente 3 vasos de vino) no dio como resultado la alteración de la farmacocinética de alcohol, farmacodinámica orlistat (excreción fecal de grasa), o la exposición sistémica a orlistat. En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos que recibieron 120 mg de orlistat tres veces al día durante 13 días y una dosis única de 120 mg de orlistat en la mañana del Día 14 co-administrado con una dosis única de 1200 mg amiodarona en el Día 4, un 23 se observó 27 de reducción de la exposición sistémica a la amiodarona y desethylamiodarone ver Interacciones farmacológicas (7.5). El efecto de iniciar el tratamiento con orlistat en pacientes en tratamiento con amiodarona estable no se ha estudiado. En un estudio de dosis múltiples, la administración conjunta de 50 mg dos veces al día con ciclosporina 120 mg Xenical tres veces al día redujo el AUC y la C máx ciclosporina por 31 y 25, respectivamente. En el mismo estudio, la administración de 50 mg dos veces al día ciclosporina tres horas después de la administración de 120 mg tres veces al día Xenical redujo el AUC y la C máx ciclosporina en un 17 y 4, respectivamente. En 12 sujetos de peso normal que recibieron Xenical 120 mg tres veces al día durante 6 días, Xenical no alteró la farmacocinética de una dosis única de digoxina. Los suplementos de vitaminas solubles en grasa y análogos Un estudio de interacción farmacocinética mostraron una reducción de 30 en betacaroteno absorción de suplemento cuando se administra concomitantemente con Xenical. absorción inhibido XENICAL de un suplemento de acetato de vitamina E en aproximadamente 60. El efecto de XENICAL en la absorción de la vitamina D suplementario, vitamina A, y nutricionalmente derivado de la vitamina K no se conoce en este momento. En 12 sujetos de peso normal que recibieron orlistat 80 mg tres veces al día durante 5 días, el orlistat no alteró la farmacocinética o farmacodinámica (hipoglucemiante) de gliburida. Nifedipina (comprimidos de liberación prolongada) en 17 sujetos de peso normal que recibieron Xenical 120 mg tres veces al día durante 6 días, Xenical no alteró la biodisponibilidad de la nifedipina (comprimidos de liberación prolongada). En 20 sujetos femeninos de peso normal, el tratamiento de Xenical 120 mg tres veces al día durante 23 días dio lugar a ningún cambio en la acción de supresión de la ovulación de los anticonceptivos orales. En 12 sujetos de peso normal que recibieron Xenical 120 mg tres veces al día durante 7 días, Xenical no alteró la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de fenitoína. En un estudio cruzado de 2 vías, de 24 de peso normal, los pacientes con hipercolesterolemia leve que recibieron Xenical 120 mg tres veces al día durante 6 días, Xenical no afectaron la farmacocinética de pravastatina. En 12 sujetos de peso normal, la administración de XENICAL 120 mg tres veces al día durante 16 días no tuvo como resultado ningún cambio en cualquiera de farmacocinética de warfarina (tanto R y S enantiómeros) o la farmacodinamia (tiempo de protrombina y el factor VII de suero). A pesar de que la osteocalcina undercarboxylated, un marcador de la vitamina K estado nutricional, no se alteró con la administración de Xenical, los niveles de vitamina K tendieron a disminuir en los sujetos que tomaron Xenical. Por lo tanto, ya que la absorción de la vitamina K puede disminuir con Xenical, los pacientes tratados con dosis crónicas estables de warfarina que se prescriben Xenical deben ser monitorizados estrechamente los cambios en los parámetros de coagulación. 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad de los estudios de carcinogénesis en ratas y ratones no mostraron un potencial carcinogénico de orlistat en dosis de hasta 1.000 mg / kg / día y 1500 mg / kg / día, respectivamente. Para los ratones y las ratas, estas dosis son 38 y 46 veces la dosis humana diaria calculada en un área bajo la concentración frente a la curva de tiempo base de masas de materia relacionada con las drogas. Orlistat no tenía actividad mutagénica o genotóxica detectable tal como se determina por el ensayo de Ames, un ensayo de mutación hacia adelante de mamíferos (V79 / HPRT), un in vitro clastogenesis ensayo en linfocitos humanos periféricos, un ensayo de síntesis de ADN no programada (UDS) en hepatocitos de rata en cultivo, y un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Cuando se administra a las ratas a una dosis de 400 mg / kg / día en un estudio de fertilidad y reproducción, el orlistat no tuvo efectos adversos observables. Esta dosis es de 12 veces la dosis humana diaria calculada en un área de superficie corporal (mg / m 2) base. No se han establecido los efectos a largo plazo de Xenical en la morbilidad y mortalidad asociadas con la obesidad. Los efectos de Xenical en la pérdida de peso, el mantenimiento del peso, y la recuperación del peso y en un número de comorbilidades (por ejemplo, diabetes, lípidos, presión arterial tipo 2) fueron evaluados en el estudio XENDOS 4 años y en siete a largo plazo (1- a 2 años de duración) multicéntrico, doble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo. Durante el primer año de tratamiento, los estudios de una duración de 2 años evaluados pérdida de peso y mantenimiento del peso. Durante el segundo año de tratamiento, algunos estudios evaluaron la pérdida continua de peso y el mantenimiento del peso y otros evaluaron el efecto de Xenical en la recuperación de peso. Estos estudios incluyeron más de 2800 pacientes tratados con Xenical y 1400 pacientes tratados con placebo (rango de edad 17-78 años, 80.2, 91.0 mujeres caucásicos, negros 5.7, 2.3, 0.1 Otros hispanos). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo y comorbilidades relacionadas con la obesidad. En el estudio XENDOS, que incluyó 3304 pacientes (rango de edad 30-58 años, 55 mujeres, 99 de raza blanca, 1 demás), el tiempo hasta la aparición de la diabetes tipo 2 se evaluó, además de controlar el peso. En todos estos estudios, el tratamiento con Xenical y placebo designa tratamiento con XENICAL más dieta y placebo más dieta, respectivamente. Durante el período de pérdida de peso y mantenimiento de peso, una dieta bien balanceada baja en calorías que se pretende dar como resultado una disminución aproximada del 20 en la ingesta de calorías y proporcionar el 30 de calorías de grasa se recomienda para todos los pacientes. Además, todos los pacientes se les ofreció asesoramiento nutricional. 14.1 de un año Resultados: pérdida de peso, mantener el peso y factores de riesgo reunieron datos de cinco ensayos clínicos indicaron que la pérdida de peso media global desde la aleatorización hasta el cabo de 1 año de tratamiento en la población por intención de tratar fue de 13,4 libras en los pacientes tratados con Xenical y 5.8 libras en los pacientes tratados con placebo. Después de 1 año de tratamiento, el porcentaje medio de la diferencia entre la pérdida de peso Xenical pacientes tratados y los pacientes tratados con placebo fue 3. Un mil setenta y dos (69) de los pacientes tratados con Xenical y 701 (63) de los pacientes tratados con placebo completado de 1 año de tratamiento . Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o su tratamiento. si está embarazada o planea quedar embarazada. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de sus medicamentos y se muestran con su médico y farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en un folleto de información del paciente. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico.